1997年，參演《雍正王朝》飾演李衛(wèi) ?。2000年，在《大宅門》里飾演白敬業(yè)；參演《太平天國(guó)》，飾演恭親王奕訢。 ?

　　2002年，參演《天下糧倉(cāng)》，飾演許三金。

　　2003年，主演《激情燃燒的歲月2》飾演石林一角 ?。同年，在馬戎導(dǎo)演的都市情景喜劇《老威的X計(jì)劃》中飾演陳小眼，與劉威、林潔、馬以合作。 ?

　　2006年，與吳君如主演《天下第一媒婆》 ?。2007年5月，主演的展現(xiàn)家庭親情的電視劇《常回家看看》播出，飾演孝子建平 ?。

　　2008年11月，參演《家有兒女》系列姊妹篇電視劇《家有兒女新傳》，趙毅在劇中飾演“麻辣教師”，會(huì)想出很多稀奇古怪的手段來(lái)教育學(xué)生，并讓他們心服口服 ?。

　　2010年，出演勵(lì)志題材電視劇《大潮如歌》 ?

　　2012年3月，主演的聚焦20世紀(jì)70年代的“鳳凰女”的電視劇《小麥進(jìn)城》播出，飾演反派小叔林叢 ?；11月，參演馮小剛電影《一九四二》，在劇中與張國(guó)立飾演一對(duì)父子 ?

　　2013年5月，主演的《闖關(guān)東》系列收官之作《闖關(guān)東前傳》在央視黃金劇場(chǎng)開(kāi)播，趙毅在劇中飾演山東漢子”管水“，他生于清末亂世，歷經(jīng)為父報(bào)仇、關(guān)外逃荒、上山做匪、跨國(guó)娶洋妞等一連串的動(dòng)蕩命運(yùn)，最終為了家族安危浪子回頭 ?。

　　2015年12月，與明道、張晞臨、鄔君梅等主演的都市話題輕喜劇《私房錢》在河南衛(wèi)視星光劇場(chǎng)播出，趙毅飾演的“北京土著”許大寶 ?。

　　2016年2月，與寇振海、李明、王紫齊、趙心怡主演的電視劇《陳爐古鎮(zhèn)》在湖州舉行記者會(huì) ?。12月，與柴碧云、劉金山等人合作主演的古裝廉政題材電視連續(xù)劇《糊涂縣令鄭板橋》，在武漢電視臺(tái)二套電視劇頻道播出，趙毅在劇中飾演為官清正愛(ài)民、辦案機(jī)智聰慧的一代廉吏鄭板橋。 ?

　　趙毅出身三代梨園，祖父、父親都是武丑演員，祖父曾和梅蘭芳同臺(tái)演出。趙毅在中國(guó)戲曲學(xué)校學(xué)了7年，唱了2年丑角，這些都為趙毅以后的表演生涯打下了基礎(chǔ)。

　　當(dāng)初郭寶昌找趙毅拍《大宅門2》就始于京劇。那時(shí)趙毅去試戲，郭寶昌卻和他聊起了京劇，聊馬連良、梅蘭芳、裘盛戎等，與電視劇一點(diǎn)關(guān)系都沒(méi)有。但《大宅門1》第一次拍了5集就流產(chǎn)了，后來(lái)第二次籌拍時(shí)，郭寶昌依舊把趙毅找來(lái)扮演白敬業(yè)，那一年趙毅還進(jìn)了胡玫執(zhí)導(dǎo)的《雍正王朝》劇組，扮演李衛(wèi)，開(kāi)始被觀眾認(rèn)識(shí) ?。