2006年5月，于莎莎參加搜狗女聲比賽，進入全國五強并在決賽中獲得全國亞軍 ?。2007年，與趙小鷗、李明啟聯袂出演劇情片《幸福合同》；8月，參與演出話劇《我要成名》。

　　2008年，與魏晨合唱歌曲《有你的幸福》，這首歌是她主演的話劇《奮斗》的主題曲；11月，出演話劇《向上走向下走》 ?，她在劇中的表演獲得了媒體和觀眾的好評。

　　2009年，出演喜劇電影《氣喘吁吁》，在片中飾演搜狐女記者莎莎；同年，與李綺紅、陳浩民、于波合作出演的古裝喜劇《包三姑外傳》播出，于莎莎在片中扮演一個活潑可愛的美少女騙子，并演唱該劇的同名主題曲 ?。

　　2011年1月，在釋小龍、穆婷婷、王梓諾主演的武俠電視劇《七種武器之孔雀翎》中飾演盲女雙雙；4月，出演搜狐自制網絡劇《瘋狂辦公室》；同年，與陳翔、劉美含、武藝合作出演青春偶像劇《夏日甜心》 ?。2012年，與羅晉、王媛可、李勤勤共同出演都市情感劇《愛的相對論》，在劇中飾演個性天真率直、胸無城府的“二”表妹金銀花 ?。

　　2013年，主演的搜狐自制喜劇《我的極品是前任》播出，首播時創下單集播放量超千萬，播放總量超過1.7億的成績 ?；3月，出演都市情感劇《青春期撞上更年期Ⅱ》，飾演模型店店員劉虹；4月，擔任音樂培訓類真人秀節目《沖刺好聲音》的主持人；8月7日，作為《非常了得》選手參加節目錄制 ?；11月8日，于莎莎參演的愛情電影《意外的戀愛時光》在中國內地公映，她在片中飾演郭采潔的閨蜜李曉玲 ?。

　　2014年，擔任互動綜藝節目《年代秀》的常駐嘉賓；9月3日，與董成鵬共同主演的喜劇短片《極品女士第三季》在搜狐視頻播出 ?。

　　2015年，主持搜狐視頻日播資訊類節目《搜狐視頻娛樂播報》；該節目獲得第8屆《綜藝》年度節目盛典“年度網絡自制節目”獎，而于莎莎個人則獲得得年度潛力主持人獎 ?；同年，在東方衛視推出的開放式喜劇小品節目《生活大爆笑》中擔任常駐嘉賓 ?；10月，主演搜狐視頻自制短片《極品女士第四季》，在劇中以導游、空姐、護士、教師等多個身份亮相 ?。

　　2016年1月起，主持湖北衛視推出的全球文化相對論節目《非正式會談2》；2月13日，于莎莎參演的古裝劇《女醫·明妃傳》播出 ?，她在劇中飾演允賢的貼身丫鬟紫蘇；7月15日，參演的愛情喜劇電影《陸垚知馬莉》上映；同年，主持深圳衛視綜藝節目《對口型大作戰》 ?。