1997年被導演張揚看中接拍了電影《愛情麻辣燙》，扮演了女學生荷玲，高圓圓開始被大家所熟悉。她都延續了這一形象。不同的是，高圓圓并沒有像其它大陸演員一樣報考專業的藝術院校，而是就讀于一所普通高校中國工運學院（現改名為中國勞動關系學院）。在大學期間間斷出演了一些電影與電視劇，以清麗單純的鄰家女孩形象而為人所知 ?。

　　2000年，奧運會期間頻頻在電視上播出的清嘴含片廣告讓她為大家所熟知，人們一度稱她為“清嘴女孩” ?。

　　2001年高圓圓參加拍攝的電影《十七歲的單車》入圍第51屆柏林影展競賽單元， ?。

　　2003年，高圓圓首次嘗試古裝武俠劇，在金庸經典名著《倚天屠龍記》電視劇中飾演峨眉派掌門周芷若。電視劇一經播出即受到觀眾喜愛，既秀若蘭芝又蛇蝎歹毒的周芷若得到觀眾認可，顛覆了以往反派人物的形象。

　　2005年9月1日，她更是在百合小姐選拔賽中領先徐靜蕾、董潔、劉亦菲等女星，獲得了首屆中國“百合小姐”稱號 ?。2005年，隨著電影《青紅》在國內外的播映，高圓圓開始改變以往在銀幕上單一的清純形象，這部電影也參加了第58屆戛納電影節并獲得“評委會獎”。之后與成龍合作拍攝《寶貝計劃》，高圓圓本人也開始登上金像獎、金鷹獎的舞臺。電影《男才女貌》中高圓圓的形象依然是清純可人，但在《第三個人》中她有著顛覆性的表演，只是這部影片未有太大的影響力 ?。

　　2008年到2009年，拍攝的電影《南京！南京！》對高圓圓有著重要的影響，因為長達一年的時間圍繞這部令人感到壓抑電影，她一度患上抑郁癥，而不得不靠郭德綱的喜劇擺脫抑郁的情緒，她的人生觀也因此電影而改變。

　　2009年，她首度與外籍導演（許秦豪，韓國人）合作，出演愛情片《好雨時節》 ?。

　　2010年，她與古天樂和吳彥祖合作，主演了杜琪峰導演的香港浪漫喜劇片《單身男女》，該片讓她獲得第31屆香港電影金像獎最佳女主角提名 ?。

　　2012年，她在陳凱歌電影《搜索》中塑造了一個受到網絡傷害而選擇自殺的女孩葉藍秋 ?。

　　2013年11月6日，高圓圓參演的《咱們結婚吧》正式登陸央視一套、湖南衛視黃金檔，該劇由導演劉江執導，高圓圓、黃海波、王彤、凱麗、大左等聯袂主演 ?。

　　2014年，與謝霆鋒合作愛情電影《一生一世》票房突破兩億 ?。

　　2015年，主演電影版《咱們結婚吧》于4月2日上映。與姜武、李晨、郭碧婷、鄭愷、陳意涵、劉濤、王自建聯袂主演 ?。2015年，電影《君子道》已定于國慶檔上映，與黎明、馬天宇、程韋然等聯袂主演。9月，高圓圓和angelababy正式擔當紅星美凱龍全新的代言人。 ?