1990年，古巨基參加無線電視藝員訓練班第四期藝員進修班。

　　1991年，從無線電視藝員訓練班畢業之后與無線電視正式簽約；同年，出演個人首部電視劇《橫財三千萬》，從而正式進入演藝圈。

　　1992年，擔任無線電視娛樂新聞節目《娛樂新聞眼》的主持人。

　　1993年，擔任無線電視音樂節目《勁歌金曲》的主持人。

　　1994年，推出首張個人音樂專輯《愛的解釋》，收錄了包括《因為一朵花而放棄一個花園》、《愿愛的得到不是愛》等在內的10首歌曲，從而正式進軍樂壇 ?。

　　1995年，推出第二張個人音樂專輯《笑說想》，收錄了包括《你是陽光空氣》、《愛是憑直覺》等在內的11首歌曲 ?；同年，推出第三張個人音樂專輯《其實我...我...我》；同年，推出首張個人EP專輯《親親我好嗎》。

　　1996年，推出第四張個人音樂專輯《第二最愛》。

　　1997年1月31日，推出第五張個人音樂專輯《心愿》；同年，推出第二張個人EP專輯《我對門匙說》；同年，推出第6張個人音樂專輯《歡樂今宵》；同年，推出第7張個人音樂專輯《忘了時間的鐘》；同年，獲”叱咤樂壇流行榜頒獎典禮“叱咤樂壇男歌手銀獎。

　　1998年，推出第8張個人音樂專輯《愛與夢飛行》；同年9月1日，推出第9張個人音樂專輯《路邊攤》；同年12月1日，推出第10張個人音樂專輯《有你這一天》及第11張個人音樂專輯《Be My Valentine》。

　　1999年4月1日，推出第12張個人音樂專輯《幸福號列車》；同年9月1日，推出第13張個人音樂專輯《天氣會變》。

　　2000年1月1日，推出第14張個人音樂專輯《尋寶》；同年7月1日，推出第三張個人EP專輯《跳飛機》；同年，與趙薇、林心如、蘇有朋、高鑫合作主演民國情感劇《情深深雨濛濛》，在劇中飾演男主角何書桓 ?。

　　2001年1月18日，推出第15張個人音樂專輯《New Pattern》；同年5月9日，推出第16張個人音樂專輯《基情年代》；同年5月10日，推出第17張個人音樂專輯《戀戀情深》 ?；同年9月5日，推出第18張個人音樂專輯《All The Best》 ?。

　　2003年，與黃奕、馬伊琍、周杰、王艷、劉濤合作主演古裝言情劇《還珠格格第三部》，在劇中飾演五阿哥愛新覺羅·永琪 ?；同年11月28日，推出第19張個人音樂專輯《古巨基 2003精選19首》；同年12月5日，推出第20張個人音樂專輯《游戲 基》 ?。

　　2004年7月31日，推出第21張個人音樂專輯《大雄》 ?；同年，獲得“叱咤樂壇流行榜頒獎典禮"叱咤樂壇男歌手金獎、叱咤樂壇我最喜愛的男歌手、叱咤樂壇我最喜愛的歌曲大獎 ?。

　　2005年2月4日，推出第22張個人音樂專輯《勁歌·金曲新曲+金曲精選》；同年8月11日，與任泉、張韶涵合作主演的青春偶像電影《短信一月追》首映，在片中飾演男主角賦佳 ?；同年10月20日，推出第23張個人音樂專輯《星戰》 ?；同年12月2日，推出第24張個人音樂專輯《最終幻想》（又名《睡美人》） ?。

　　2006年1月26日，與張柏芝主演的電影《野蠻秘笈》首映，在片中飾演男主角古龍 ?；同年8月29日，推出第25張個人音樂專輯《Human我生》 ?。

　　2007年1月27日，獲得“第29屆十大中文金曲頒獎音樂會”傳媒大獎 ?；同年4月5日，與蔡卓妍主演的電影《瘋狂粉絲王》首映，在片中飾演男主角金水 ?；同年8月24日，推出第26張個人音樂專輯《Moments》。

　　2008年3月14日，推出第27張個人音樂專輯《勁歌金曲2 情歌王》；同年5月2日，擔任北京奧運會香港區火炬接力第8棒火炬手 ?；同年6月27日，推出第28張個人音樂專輯《我還是你的情歌王》；同年9月12日，推出第29張個人音樂專輯《Guitar Fever》 ?；同年11月26日，其出演的電影《愛呼2：愛情左右》在中國上映。

　　2009年1月3日，獲得”2008年度十大勁歌金曲頒獎典禮“最受歡迎男歌星 ?；4月22日，推出第30張個人音樂專輯《Strings Fever》；同年11月3日，推出第31張個人音樂專輯《You Talkin' To Me?》；同年11月5日，推出第32張個人音樂專輯《The Golden Age》。

　　2010年1月16日，蟬聯”2009年度十大勁歌金曲頒獎典禮“最受歡迎男歌星 ?；同年7月9日，推出第33張個人音樂專輯《時代》 ?；同年，與馬蘇、蔣夢婕、周覓、金希澈合作主演青春偶像劇《青春旋律》，在劇中飾演男主角汪雨航 ?。

　　2011年1月16日，蟬聯”2010年度十大勁歌金曲頒獎典禮“最受歡迎男歌星 ?；同年4月11日，推出第34張個人音樂專輯《大時代》 ?；同年，與馬蘇、高鑫、顏丹晨、蔡卓妍合作主演古裝神話劇《春光燦爛之歡樂元帥》，在劇中飾演朱家大少爺朱天帥 ?；同年10月7日，推出第四張個人EP專輯《Amazing World》。

　　2012年1月8日，蟬聯”2011年度十大勁歌金曲頒獎典禮“最受歡迎男歌星 ?；同年9月7日，推出第35張個人音樂專輯《告別我的戀人們》；同年9月21日，推出第36張個人音樂專輯《The Very Best of Leo Collection》；同年，與趙立新、韓雪、孫洪濤、林妙可合作主演古裝傳奇劇《蓋世英雄曹操》，在劇中飾演建安七子之首孔融 ?；同年12月8日，古巨基世界巡回演唱會在南寧開唱 ?。

　　2013年，參加CCTV《夢想星搭檔》的比賽，與李泉搭檔最終獲得總決賽冠軍 ?。

　　2015年，作為首發歌手參加湖南衛視《我是歌手第三季》的比賽，并擔任主持人，在第六期踢館賽中被淘汰，比賽期間演唱了《明星》、《匆匆那年》、《愛與誠》等歌曲 ?；同年6月30日，推出第37張個人音樂專輯《我們》 ?。

　　2016年，擔任四川衛視、北京衛視音樂教育公益類節目《音樂大師課第二季》的音樂老師。